28-åringen hade först en assist till Jonathan Marchessaults 1-0 i den första perioden. Ställningen var sedan 1-1 inför den tredje perioden men där drog sedan Vegas ifrån ordentligt.
Först nätade Mark Stone och Keegan Kolesar (hans första i karriären) innan Karlsson stod för 4-1-målet i powerplay och sedan ytterligare en assist till Stone som satte spiken i kistan med 5-1, även det i powerplay.
– Vårt powerplay var riktigt bra ikväll och det var det som var avgörande, säger Karlsson efter matchen.
Karlsson har nu 23 poäng (8+15) på 30 matcher. I Vegas mål stod Robin Lehner för 15 räddningar.
Segern var Vegas sjätte på de sju senaste matcherna. Laget toppar tabellen West Division, tre poäng före Colorado.
Vegas Golden Knights - St Louis Blues 5-1 (1-0, 0-1, 4-0)
Vegas: Jonathan Marchessault (Karlsson) (9), Mark Stone 2 (Karlsson) (12), Keegan Kolesar (1), William Karlsson (8)
St Luois: Vince Dunn (5)
